摘要：在药品全生命周期的研发、非临床试验、临床试验、商业化生产阶段，都需要进行质量管理。一个好的质量管理体系，不仅能够保证每一批产品的质量，更能够保证项目的顺利进行。

研发过程的质量管理是为研发项目顺利通过申报服务的，结合法规要求和企业特点在保障研发效率的同时管控药品研发过程的质量合规性，因在药品研发过程存在很多的不确定性，研发质量管理体系的提升是一个逐渐完善和提高的过程，研发过程质量管理体系建立是随着研发过程对于产品的质量理解加深，在符合申报国相应法规要求的前提下采用质量风险管理的策略而建立和不断完善的，所以在药品研发的不同阶段，质量管理应采用不同的管理策略。根据申报国对应的注册、GMP法规和质量风险的管控，研发质量管理体系可分为三个阶段：

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注册申报前药物研发和筛选阶段

各国法规对于这个阶段没有明确的法律法规条款，这个阶段的质量管理原则主要是根据ICH对于CTD注册管理相关要求而进行良好的文件管理规范要求，ICH是以美国、日本和欧盟的三方政府药品管理部门和三方制药企业协会为六大主体主要成员：

• 欧盟药事管理局（EMA）

• 欧洲医药工业协会（EFPIA）

• 日本厚生劳动省（MHLW）

• 日本药品生产协会（JPMA）

• 美国食品药品管理局（FDA）

• 美国药品研究生产协会（PhRMA）

良好的文件管理规范的基本原则是文件内容真实、记录工整；CTD的各项规范也正是体现这个基本原则，这个阶段的质量管理重点就是在于相应研发试验记录和分析记录的完整性、真实性、一致性；另外在此阶段对于物料也应进行相应的管理，研发所用的物料尽量选择符合申报国要求的有药品注册文号或者DMF号，这个阶段对于公司的组织架构设置、关键质量体系人员的素质没有硬性要求。对于质量体系的搭建可以参考《药品注册现场核查管理规定》中的相关要求进行建立。

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一、二期临床样品制备过程中的质量管理

参照药品申报国的相应法规要求不能全部照搬上市产品的法规条款，应采用风险评估进行GMP-Like模式下相应质量的管理，特别指出如生产的药品用于欧洲临床，在临床前需要通过欧洲QP检查，临床样品用于人体的前提是：只有通过欧洲QP检查并且每一批临床样品经过欧洲QP放行后才能用于临床；美国不需要进行相应的QP检查，只需要说明临床样品的生产是在GMP条件下进行的就可以，但是在美国申报临床需要有一家美国当地的代理公司进行相应的申报工作，基于上述情况临床一、二期样品质量体系的建立可以参照的法规如下：

• FDA-Ⅰ期临床试验用样品的生产质量管理规范

• 中国GMP及相关附录

• 欧盟GMP及相关目录

• WHO GMP及相关目录

• ICH等相关法规

在这个阶段所做的临床样品是用于人体试验，质量管理的立足点在于考虑产品的安全和有效性。无菌制剂应特别关注生产过程中无菌控制。这个阶段随着研发团队对产品工艺和产品质量的理解加深，对于研发产品的CQA理解也逐渐明确，对于影响研发产品关键质量属性的CPP也逐渐确定，进而对设备设施应进行相关验证和确认的管理，为了防止污染和交叉污染，研究样品和临床样品共线生产时应重点把控产品的清洁确认，临床一二期临床样品制备这个阶段可能会存在毒理数据尚未获得，产品清洁的方法和分析方法还在摸索开发中，具体清洁可接受的标准并不明确的情况，此时清洁确认的评估更多的查阅相关毒理文献初步确定一个可接受的标准，进行相应的数据积累，等到毒理数据后再进行评估共线生产的临床样品安全性。

临床一二期临床样品制备这个阶段更注重的是在于研究产品的工艺、产品的清洁方法和产品检验和清洁确认的分析方法开发和完善。这个阶段对于人员的培训、相应操作规程制定和培训考核、记录填写规范性进行相应管理，质量体系文件逐渐形成质量手册、工厂主文件、验证主计划、内审、偏差、变更、风险评估、供应商管理、培训管理、仓储管理、技术转移、公用工程管理、生产过程质量管理、分析实验室管理、物料管理等质量模块；其中工艺研究和技术转移是质量模块管理的重点。

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三期临床样品制备过程中的质量管理

三期临床样品的生产最好应是在商业化的生产线上生产，这样能够减少后期由于工艺转移后需要进行的再确认产品不同生产线产品质量一致性再确认工作，也避免假如出现不一致而需要进行二次临床或者桥接试验，从而能够提高项目申报的进度，在三期临床样品生产阶段质量管理体系的要求基本上和上市产品的要求一致，所以三期临床样品制备期间一定要考虑交叉污染的情况，所以在清洁验证方面的要求会比一二期临床的生产要求更高，在此阶段在工艺验证方面的质量管理要求低于上市商业化产品的要求，可以在申报商业化生产前逐渐完善。

总结：研发质量管理只是研发项目管理中的一部分或者说其中的一个环节，质量体系的搭建基础是关注产品质量、控制质量成本、符合法规要求。研发质量体系最终目的是为了保障项目顺利通过注册申报和商业化生产申报。